Farmacogenómica

La farmacogenómica es la disciplina que estudia cómo los genes influyen en la forma en que respondemos a los fármacos. Se sitúa en el marco de la medicina de precisión, que busca tratamientos personalizados basados en la genética, el entorno y el estilo de vida de cada persona. Su objetivo es optimizar la eficacia terapéutica y reducir los efectos adversos. A continuación se explican conceptos clave, ejemplos de uso clínico y las limitaciones a considerar.

Definición y marco conceptual

La farmacogenómica, también conocida como farmacogenética, aborda la interacción entre la genética y la respuesta a los fármacos. Esta ciencia parte del principio de que las diferencias en los genes de las personas influyen en la producción de proteínas clave, entre ellas enzimas responsables del metabolismo de los fármacos. Estas variaciones pueden hacer que un mismo fármaco se dissemine, se active o se elimine del organismo a velocidades distintas en diferentes individuos. En consecuencia, una dosis que es eficaz en una persona puede ser ineficaz o provocar efectos no deseados en otra.

Cómo influyen los genes en la respuesta a los fármacos

Los genes contienen las instrucciones para la formación de proteínas en las células. Entre estas proteínas hay enzimas que participan en el metabolismo de los fármacos. Las variaciones genéticas pueden alterar la cantidad producida o la actividad de estas enzimas, modificando la velocidad a la que un fármaco se descompone y, por tanto, su concentración en sangre y tejidos. Si un organismo descompone un medicamento demasiado rápido, demasiado lento o no lo descompone, la dosis habitual puede no lograr el efecto deseado o producir efectos adversos significativos. la compatibilidad entre un fármaco y la composición genética de una persona puede influir en la eficacia, la seguridad y la experiencia clínica global del tratamiento.

Qué es una prueba farmacogenómica

Una prueba farmacogenómica es una evaluación genética que puede analizar uno o varios genes para identificar cambios que afecten el metabolismo de los fármacos. En la mayoría de los casos, se obtiene una muestra de sangre o un hisopo bucal y se envía a un laboratorio para buscar variaciones específicas. El conjunto de genes analizados depende de la prueba solicitada, de la condición que se trata y de los fármacos que se consideran:

1. Tomar la muestra de la persona (sangre o biología bucal).
2. Envío a un laboratorio para el análisis de variantes genéticas relevantes.
3. Interpretación de los resultados por el equipo clínico para guiar la elección de fármacos y/o dosis.
4. Aplicación de los resultados en la toma de decisiones clínicas y, si procede, ajuste del tratamiento.

Cuándo podría considerarse la prueba farmacogenómica

La necesidad de realizar una prueba farmacogenómica puede depender de la prescripción y de la condición clínica. A continuación se presentan ejemplos representativos de situaciones en las que el uso de estas pruebas podría ser recomendado o considerado por el profesional de salud:

Colesterol alto

Variantes en el gen SLCO1B1 pueden predisponer a dolor muscular y debilidad cuando se utilizan ciertas estatinas para el control de los niveles de colesterol. Entre las estatinas implicadas se encuentran las siguientes:

• Atorvastatina (Lipitor)
• Fluvastatina (Lescol)
• Lovastatina (Altoprev)
• Pitavastatina (Livalo)
• Pravastatina (Pravachol)
• Rosuvastatina (Crestor)
• Simvastatina (Zocor)

Depresión

Variaciones en los genes CYP2D6 y CYP2C19 pueden afectar la velocidad con la que el cuerpo descompone ciertos antidepresivos. Entre estos fármacos se incluyen:

• Amitriptilina (Elavil), antidepresivo tricíclico.
• Inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS), como citalopram (Celexa), escitalopram (Lexapro), sertralina (Zoloft), paroxetina (Paxil) y fluvoxamina (Luvox).
• Venlafaxina (Effexor), un antidepresivo inhibidor de la recaptura de serotonina y noradrenalina (IRSN).

Cáncer

En el manejo de ciertos cánceres, la farmacogenómica puede ayudar a optimizar la elección y dosis de fármacos. Ejemplos relevantes incluyen:

• Cáncer de mama: el tratamiento con trastuzumab funciona principalmente en tumores con sobreexpresión de la proteína HER2, es decir, HER2‑positivo; este perfil influye en la decisión terapéutica.
• Leucemia linfoblástica aguda (ALL): la dosis normal de mercaptopurina (Purinethol) puede desencadenar efectos graves en personas con niveles bajos de la enzima TPMT.
• Cáncer de colon: la deficiencia de la enzima UGT1A1 puede predisponer a diarrea grave y mayor riesgo de infección si se utiliza irinotecán (Camptosar).
• En general, la administración de fluorouracil (5-FU, Adrucil) puede presentar límites en personas con niveles bajos de la enzima DPD, aumentando el riesgo de efectos tóxicos; se puede considerar su uso en tumores colorrectales, de mama, estómago y páncreas cuando el perfil genético lo permita.

Prevención de coágulos

Determinadas variantes genéticas pueden requerir dosis más bajas de warfarina (Coumadin), un anticoagulante. Asimismo, una variación en la enzima CYP2C19 puede hacer que el antiplaca anterior clopidogrel (Plavix) pierda efectividad en algunas personas.

VIH

Una variación en el gen HLA-B puede provocar una reacción cutánea grave al abacavir (Ziagen). Por otro lado, cambios en el gen CYP2B6 pueden aumentar el riesgo de efectos adversos, como cambios neurológicos, con efavirenza (Sustiva).

Sistema inmunológico y trasplantes

La farmacogenómica puede guiar el uso de inmunosupresores para evitar rechazo y efectos adversos. Por ejemplo:

• Variaciones en las proteínas TPMT y NUDT15 pueden suprimir la actividad de la médula ósea si se administra azatioprina (Imuran) tras un trasplante renal u otros trastornos autoinmunes.
• Cambios en la enzima CYP3A5 pueden aumentar el riesgo de rechazo de órganos si se utiliza tacrolimus (Prograf) tras un trasplante.

Beneficios potenciales de la farmacogenómica

Con el avance de la investigación y la integración clínica, la farmacogenómica promete varios beneficios significativos:

• Seguridad mejorada: la capacidad de evitar la prescripción de fármacos que puedan causar efectos adversos graves o sobredosis en personas específicas.
• Mayor eficiencia y reducción de costos: saber de antemano a qué medicamentos es más probable que una persona responda puede permitir iniciar el tratamiento más beneficioso desde el principio, reduciendo ensayos ineficaces.
• Desarrollo dirigido de fármacos: al identificar cambios genéticos concretos que causan ciertas condiciones, la farmacogenómica facilita la creación de medicamentos que apunten directamente a esas variaciones.

Limitaciones y consideraciones prácticas

Aunque la genética es un factor clave para ciertos tratamientos, no lo es todo. Otros elementos influyen en la respuesta a los fármacos y deben ser considerados en la toma de decisiones clínicas:

• Otros fármacos: la interacción entre diferentes medicamentos puede modificar el metabolismo de cada uno.
• Otras condiciones de salud: comorbilidades pueden afectar la farmacocinética y farmacodinamia.
• Estilo de vida: la alimentación, el ejercicio y el consumo de tabaco o alcohol pueden influir en la forma en que se procesan los fármacos.

Entre los retos prácticos de la farmacogenómica se destacan:

• Costo: aunque los precios de las pruebas han ido disminuyendo, el costo y el reembolso varían según el seguro, la región y el sistema de atención.
• Acceso: el acceso a pruebas genéticas puede estar limitado por la ubicación geográfica y por la disponibilidad de proveedores o laboratorios especializados.